DIABETE MATERNEL ET RISQUE MALFORMATIF
Jacques LEPERCQ
Service de gynécologie-obstétrique
Groupe hospitalier Cochin – Saint-Vincent-de-Paul
AP-HP. Université Paris 5.
Le projet d'une grossesse normale (ou pratiquement normale) est devenu réaliste pour la majorité des femmes qui ont un diabète. La grossesse en cas de diabète comporte cependant de nombreux risques pour l'enfant et pour la mère. Pour la plupart des complications materno-fœtales il existe un continuum de risque corrélé à l’hyperglycémie maternelle (1). La fréquence des malformations est augmentée par l'hyperglycémie et ne peut être réduite que par une programmation préconceptionnelle stricte. Cet objectif est en théorie accessible lorsque le diabète est connu mais la plupart des études montrent qu'en pratique il est loin d'être atteint. De façon générale, les niveaux glycémiques auxquels sont observées ces complications sont situés très bas ce qui souligne les difficultés du traitement efficace du diabète avant et au cours de la grossesse.
Epidémiologie
La prévalence du diabète de type 1 (DT1) est de l’ordre de 0.2 à 0.3% en France. Dans la moitié des cas le DT1 survient avant l’âge de 20 ans. Le traitement du DT1 a certes été amélioré ces quinze dernières années grâce à des progrès conceptuels (nécessité d'obtenir un contrôle glycémique proche de la normale) et techniques (amélioration des outils d'autosurveillance, analogues de l'insuline) (2). Diverses études ont cependant montré qu'il est difficile d’obtenir un bon contrôle glycémique dans le long terme (3).
Le diabète de type 2 (DT2) survient classiquement chez des sujets plus âgés. En France, la prévalence du DT2 est de l’ordre de 0.6% chez les sujets de moins de 45 ans (4). En fait, l’augmentation de la prévalence de l’obésité, de la sédentarité et, en conséquence, du DT2 chez les sujets jeunes explique une augmentation sensible du nombre de grossesses associées à un DT2, en particulier dans certains groupes ethniques. La fréquence du DT2 associé à la grossesse peut être estimée à environ 0.5 à 1% (5). Le DT2 comporte, vis-à-vis de la grossesse, les mêmes risques que le DT1 (6). Dans certaines études, le pronostic de la grossesse est même moins bon chez les femmes qui ont un DT2 qu'au cours du DT1. La gravité du DT2 tient à plusieurs facteurs (patientes plus âgées, multipares, obèses, appartenant plus souvent à des minorités, ou en situation de précarité) et à son caractère asymptomatique, les symptômes classiques (polyurie) ne survenant qu’à des niveaux glycémiques très supérieurs à ceux compatibles avec une grossesse normale. Fait important, environ la moitié des DT2 sont méconnus. Le DT2 peut donc être méconnu jusqu'à un stade avancé de la grossesse.
Augmentation du risque de malformations congénitales
Cet aspect reste un problème non résolu.
Les études animales (7) ont apporté la preuve que : (1) le risque tératogène associé au diabète est maximal en début de grossesse (2) les principaux tératogènes sont le glucose, le bêta-hydroxybutyrate, les acides aminés à chaîne branchée, et la déplétion en myo-inositol ; (3) l’hyperglycémie induit une apoptose (8) ; (4) l’insulinothérapie annule ce risque (9). Un rôle tératogène de l’hypoglycémie a été observé chez l’animal, mais n’a pas été documenté chez l’homme. Une prédisposition génétique semble exclue du fait de l'absence d'augmentation du taux de malformations dans la descendance de pères diabétiques.
Les études cliniques montrent que la fréquence des malformations reste plus élevée chez les enfants de mères diabétiques. Dans les études les plus récentes, conduites chez des femmes ayant un DT1, en particulier en Europe, la fréquence des malformations graves (qui mettent en jeu le pronostic vital ou nécessitent une correction chirurgicale à la naissance) varie de 4 à plus de 9%, multipliée par 2 à 3 (10). La seule exception rapportée est celle de la Norvège, où le risque de malformations est identique à celui de la population générale (11). En France, une étude multicentrique a montré des résultats du même ordre: la fréquence des malformations graves est de 4.1%, deux fois supérieure à celle de la population générale (12). De plus, ces résultats ne sont pas meilleurs que ceux observés il y a vingt ans dans une étude similaire. La fréquence des malformations chez les enfants nés de mères ayant un DT2 est également plus élevée que dans la population générale , du même ordre que celle observée au cours du DT1 (10).
Il n'y a pas de malformation "spécifique" du diabète : toutes les malformations observées dans la population générale sont plus fréquentes. Tous les appareils sont concernés (cardiovasculaire, neurologique, urinaire, squelettique et digestif) et l'atteinte est souvent multiviscérale. Un diabète maternel est retrouvé dans 16% des cas de syndrome de régression caudale. Actuellement, les malformations congénitales rendent compte de 50 à 60% de la mortalité périnatale. La constitution des malformations congénitales est très précoce, intervenant dans les cinq à huit premières semaines d’aménorrhée donc dans les une à trois semaines de retard de règles. Il est donc trop tard pour les prévenir lorsqu'une patiente consulte pour grossesse. Ceci constitue l'enjeu essentiel de la programmation de la grossesse et souligne par ailleurs l'importance du dépistage du DT2 avant toute grossesse chez les femmes à risque, en âge de procréer. Toutes les études cas-témoins ont en effet confirmé que la prise en charge préconceptionnelle du DT1 permet de réduire la fréquence des malformations (9). Dans l'étude multicentrique française le taux de malformations était de 9.2% dans le groupe des femmes n'ayant pas programmé leur grossesse contre 2.5% en cas de programmation préconceptionnelle (12).
La survenue des malformations est directement dépendante du degré d'hyperglycémie au moment de la conception. Dans une étude finlandaise, la fréquence des malformations graves était supérieure à celle de la population générale dès que l'HbA1c périconceptionnelle dépassait 2 déviations-standard au-dessus de la moyenne (soit pour des valeurs d'HbA1c supérieures à 5.6%) (13). L’étude DIEP (The Diabetes in Early Pregnancy Study) a montré que, chez des femmes non diabétiques, la glycémie à jeun moyenne au 1er trimestre était de 0,82 g/L (4,6 mM) et l’écart inter-quartile de 0.13 g/L (0,7 mM) (14). Chez des femmes ayant une hyperglycémie à jeun à 1,23 g/L au terme de 20 semaines d'aménorrhée, le risque de malformations congénitales et de mortalité périnatale était multiplié par trois par rapport aux femmes dont la glycémie à jeun était inférieure à 1.05 g/L (15).
Une méta-analyse portant sur 1977 grossesses et 117 cas de malformations au cours du DT1 a permis de chiffrer le risque en fonction de l'HbA1c périconceptionnelle. Lorsque l’HbA1c est normale, le risque de malformations congénitales est de 2% (identique à celui de la population générale); il augmente à 3% si l'HbA1c dépasse 2 déviations-standard (DS) au-dessus de la moyenne soit 6.9% en valeur absolue, à 4% pour 4 DS (soit une HbA1c à 8.3%) et à 10% au-delà de 8 DS (HbA1c à 10%) (16).
Ceci souligne l'importance de l'obtention d'une normoglycémie stricte en préconceptionnel et pose le difficile problème de la définition du "seuil" d'HbA1c en dessous duquel une grossesse peut être "autorisée".
Prévention des malformations : prise en charge diabétologique préconceptionnelle
C'est bien en amont du projet de grossesse, dès l’adolescence, qu'un effort d'information des patientes diabétiques doit être fait. Cette information doit rassurer en corrigeant les idées reçues qui sont fréquentes quant à la fertilité, au risque d'anomalie chromosomique, à la possibilité de mener des grossesses normales et à la survenue de diabète chez l’enfant. C’est également l’occasion de parler de l’importance de la programmation de la grossesse, donc des méthodes de contraception efficace .
Le taux de programmation de la grossesse reste faible chez les femmes qui ont un DT1, encore plus chez celles qui ont un DT2 (12). Une étude française récente a confirmé que le niveau de connaissance de femmes pourtant informées sur ce thème est très imparfait (17). En particulier seulement 52% d'entre elles mentionnaient le risque de malformations congénitales, et 40% craignaient un diabète néonatal pour leur enfant.
Une supplémentation systématique en acide folique doit être prescrite un mois avant le début de la grossesse et pendant les deux premiers mois, à la dose de 5 mg par jour (donc plus élevée que celle habituellement recommandée chez les femmes non diabétiques).
Patientes ayant un DT2
Les principes généraux de cette prise en charge sont les mêmes. L’attitude actuelle reste d’interrompre systématiquement tout antidiabétique oral avant la grossesse ou dès la première consultation lorsque la grossesse n'a pas été programmée. Des études sont en cours pour déterminer si cette attitude devra être révisée. Les données de pharmacovigilance actuellement disponibles pour des grossesses ayant débuté sous sulfamides hypoglycémiants, metformine ou roziglitazone ne justifient pas une interruption médicale de la grossesse.
Une insulinothérapie optimisée sera entreprise. Du fait de la persistance d’une insulinosécrétion endogène le contrôle glycémique est habituellement plus facile à obtenir qu’au cours du DT1, avec une meilleure stabilité glycémique et un risque moindre d’hypoglycémie. En revanche, du fait de l’insulinorésistance qui caractérise le DT2, les besoins en insuline sont souvent très élevés.
CONCLUSION
Au prix d'une médicalisation quelquefois lourde, le projet d'une grossesse normale est devenu réaliste pour la plupart des femmes qui ont un diabète. Cependant, les objectifs de la Déclaration de Saint-Vincent (1989), qui étaient d’obtenir dans la grossesse diabétique des résultats comparables à ceux de la grossesse non diabétique, ne sont pas atteints dans la plupart des pays, en particulier en France. L’amélioration du pronostic de la grossesse en cas de diabète passe par une information correcte des femmes et des médecins, destinée à obtenir une programmation des grossesses, un bon contrôle glycémique, une collaboration multidisciplinaire et une centralisation de la prise en charge. Le dépistage précoce du DT2 antérieurement méconnu est un enjeu important compte tenu de l’incidence en augmentation de cette affection chez les sujets jeunes.
Références
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2. Chase HP, Lockspeiser T, Peery B, Shepherd M, MacKenzie T, Anderson J, Garg SK. The impact of the diabetes control and complications trial and humalog insulin on glycohemoglobin levels and severe hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 2001;24:430-434.
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4. Ricordeau P, Weill A, Vallier N, Bourrel R, Fender P, Allemand H. L'épidémiologie du diabète en France métropolitaine. Diabetes Metab 2000;26 (suppl 6):11-24.
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10. Inkster ME, Fahey TP, Donnan PT, Leese GP, Mires GJ, Murphy DJ. Poor glycated haemoglobin control and adverse pregnancy outcomes in type 1 and type 2 mellitus: systematic review of observational studies. BMC Pregnancy childbirth 2006,6:30
11. Hawthorne G, Irgens LM, Lie RT. Outcome of pregnancy in diabetic women in northeast England and in Norway, 1994-7. BMJ 2000;321:730-731.
12. Diabetes and Pregnancy Group. French multicentric survey of outcome of pregnancy in women with pregestational diabetes. Diabetes Care 2003;26:2990-2993.
13. Suhonen L, Hiilesmaa V, Teramo K. Glycaemic control during early pregnancy and fetal malformations in women with type I diabetes mellitus. Diabetologia 2000;43:79-82.
14. Mills JL, Jovanovic L, Knopp R, Aarons J, Conley M, Park E, Lee YJ, Holmes L, Simpson JL, Metzger B. Physiological reduction in fasting plasma glucose concentration in the first trimester of normal pregnancy: the diabetes in early pregnancy study. Metabolism 1998;47:1140-1144.
15. Sheffield JS, Butler-Koster EL, Casey BM, McIntire DD, Leveno KJ. Maternal diabetes mellitus and infant malformations. Obstet Gynecol 2002;100:925-930.
16. Guerin A, Nisenbaum R, Ray JG. Use of maternal GHb concentration to estimate the risk of congenital anomalies in the offspring of women with prepregnancy diabetes. Diabetes Care 2007;30:1920-1925.
17. Diabetes and Pregnancy Group, France. Defects in knowledgeabout complications associated with pregnancy in women with type 1 diabetes. Diabetes Metab 2005;31:443-445.
RISQUE MALFORMATIF DE L’EPILEPSIE MATERNELLE ET DE SON TRAITEMENT
Marie-Pierre COURNOT
Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT)
Hôpital Armand Trousseau
AP-HP
L’épilepsie est une pathologie qui concerne environ 0,5% des femmes enceintes. Certains antiépileptiques sont par ailleurs utilisés dans d’autres pathologies de la femme jeune (migraine, troubles bipolaires). Depuis une décennie, plusieurs grands registres de femmes enceintes épileptiques se sont développés dans différents pays, et même si la plupart sont encore en cours, les données disponibles ont déjà permis de faire avancer les connaissances sur le risque des antiépileptiques en cours de grossesse.
Le risque malformatif est avant tout lié aux traitements et non à l’épilepsie elle-même comme on l’avait longuement pensé (Fried 2004). La fréquence des malformations est différente suivant les antiépileptiques, et certaines spécificités dans la nature des anomalies apparaissent en fonction des molécules.
L’acide valproïque est de loin l’antiépileptique le plus tératogène (10 à 15% en monothérapie) avec un effet dose prononcé (jusqu’à 30% de malformations dans certaines études pour des posologies supérieures à 1 g/j) (Meador 2006, Vajda 2006). Le tableau malformatif comprend des cardiopathies, des fentes faciales, des spina bifida (2 à 3%), des craniosténoses (trigonocéphalies), des hypospadias, des malformations rénales, des malformations de membres et une dysmorphie caractéristique. La supplémentation périconceptionnelle en acide folique est malheureusement inefficace pour prévenir ces malformations lors d’un traitement maternel par acide valproïque. Un effet sur le développement psychomoteur des enfants exposés in utero à l’acide valproïque est retrouvé dans plusieurs études (Kini 2006, Titze 2008). Il s’agit essentiellement d’une diminution significative du QI verbal chez les enfants d’âge scolaire s’accompagnant d’une nécessité d’aide extra-scolaire et d’orthophonie.
Bien que le lamictal soit un antiépileptique relativement récent, les données sur son utilisation chez la femme enceinte sont très nombreuses et rassurantes sur le plan malformatif.
En pratique, même si le bénéfice maternel et l’équilibre du traitement restent bien sûr au premier plan, les différences importantes de risque malformatif des antiépileptiques doivent être prises en compte pour adapter au mieux le traitement à la grossesse ou au désir de grossesse.
Références
- Fried S, Kozer E, Nulman I, Einarson TR, Koren G. Malformation rates in children of women with untreated epilepsy: a meta-analysis. Drug Saf. 2004;27(3):197-202
- Meador KJ, Baker GA, Finnell RH, Kalayjian LA, Liporace JD, Loring DW, Mawer G, Pennell PB, Smith JC, WolffMC; NEAD Study Group. In utero antiepileptic drug exposure. Neurology. 2006 Aug 8;67(3):407-12
- Vajda FJ, Hitchcock A, Graham J, Solinas C, O’Brien TJ, Lander CM, Eadie MJ. Foetal malformations and seizure control: 52 months data of the Australian Pregnancy Registry. Eur J Neurol. 2006 Jun;13(6):645-54
- Kini U, Adab N, Vinten J, Fryer A, Clayton-Smith J; Liverpool and Manchester Neurodevelopment Study Group. Dysmorphic features: an important clue to the diagnosis and severity of fetal anticonvulsant syndromes. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006 Mar;91(2):F90-5
- Titze K, Koch S, Helge H, Lehmkuhl U, Rauh H, Steihausen HC. Prenatal and family risks of children born to mothers with epilepsy: effects on cognitive development. Dev Med Child Neurol. 2008 Feb;50(2):117-22
RISQUES MALFORMATIFS LIES À L’ICSI
Sylvie EPELBOIN
Unité de Médecine de la Reproduction
Maternité Saint-Vincent-de-Paul
Groupe hospitalier Cochin-Saint-Vincent-de-Paul
AP-HP
La démarche de suivi des enfants nés d’ICSI a été immédiate en raison des interrogations suscitées par le caractère intrusif de la technique. Il existe plusieurs milliers de publications sur l’AMP, plusieurs centaines de papiers fournissent des données sur les enfants à la naissance, mais fécondation in vitro classique (FIV) et par micro-injection (ICSI) n’y sont pas toujours individualisées, et moins d’une trentaine concernent l’évolution des enfants de plus de 2 ans.
Outre les préoccupations d’avoir des données sur la santé, le développement des enfants, leur insertion psycho-sociale, celles concernant la réalité d’une incidence accrue du risque malformatif lié, soit à la technique, soit au contexte de l’infertilité parentale, ont dominé le débat.
Les risques malformatifs sont potentiellement liés à l’infertilité masculine en raison du lien entre l’importance des perturbations spermatiques et la fréquence d’anomalies chromosomiques chez l’homme oligospermique, multipliée jusqu’à un facteur 10, d’un taux d’anomalies chromosomiques plus élevé dans les spermatozoïdes, de micro délétions du Y.
La technique peut être incriminée car la micro-injection génère l’absence de sélection naturelle du spermatozoïde fécondant, et pourrait entraîner une perturbation du fuseau méiotique, un risque d’introduction de matériel étranger (protéines, ADN, tyrode acide, PVP…), ou infectieux.
L’importance de cette question, et, au-delà, de l’information à délivrer aux couples candidats à l’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) implique une analyse critique de la littérature dans le but concret de déceler les biais méthodologiques qui conduisent à des conclusions souvent contradictoires.
Variations méthodologiques des études
Certaines sont prospectives, d’autres rétrospectives ; la taille et l’exhaustivité de la cohorte d’enfants étudiés ne sont pas toujours précisées ; la population témoin n’est pas toujours satisfaisante :
• les caractéristiques parentales sont souvent incomparables entre couples fertiles et infertiles (antécédents, âge, statut génétique …)
• sur quels critères les appariements ont-ils été effectués ?
• l’acceptation et l’observance des témoins sont souvent moindres
L’identification des malformations et des anomalies chromosomiques est parfois délicate :
• absence d’uniformité des classifications de malformations prises pour référence
• seule prise en compte des malformations à la naissance, ou intégration des interruptions médicales de grossesse (IMG), et / ou des malformations diagnostiquées dans les premiers mois de vie
• diagnostics d’anomalies chromosomiques faits sans signe d ’appel, sur un dépistage systématique : surévaluation d ’anomalies qui passeraient sinon inaperçues, comme c ’est le cas dans les populations de référence
Questions émergentes
Les traitements de l’infertilité ont-ils une influence directe sur la survenue de malformations?
1. Quelle est la part de l’infertilité parentale?
Dans les indications masculines, l’utilisation de spermatozoïdes d’hommes infertiles peut engendrer la possibilité d’anomalies génétiques ou de l’empreinte.
La « population ICSI » est hétérogène : les indications de l’ICSI sont variées.
Au sein des pathologies masculines on distingue :
• les causes obstructives, d’origines également diverses, soit mécaniques d’origine infectieuse, soit d’origine génétique comme dans le cas de la mucoviscidose
• les causes non obstructives, d’origines diverses, endocrines, génétiques, toxiques, générales
• les causes intriquées
• les stérilités par auto-anticorps (ACAS)
L’origine des spermatozoïdes, éjaculés, testiculaires, épididymaires, préalablement congelés ou non, peut déterminer des pathologies spécifiques de l’enfant.
Les indications qui ne sont pas d’emblée masculines
Elles sont de pratique variable selon les équipes :
• il peut s’agir de pauci-fécondation en FIV sans explication évidente, ou suspicion de pathologies ovocytaires contribuant aux échecs de FIV (donc potentiellement à la survenue d’anomalies fœtales)
• l’ICSI est parfois de pratique « facile » pour éviter le risque d’échec en FIV « classique », en cas de don d’ovocytes, de don de sperme, de maturation in vitro (MIV)
2. Quelle est la part de la technique ?
• on ne peut totalement écarter un effet délétère de la préparation spermatique, de la manipulation des ovocytes, de la micro–injection intra–ovocytaire du spermatozoïde
• peu de données sont disponibles sur la part des techniques intriquées éventuelles : cultures prolongées, vitrification, hatching (éclosion assistée), congélation
• les données sont insuffisantes sur le rôle des conditions de culture embryonnaire
Les données périnatales
Il existe un consensus quant à l’augmentation des risques de prématurité, d’hypotrophie, de mortalité périnatale des enfants, communs à toutes les techniques d’AMP, même après prise en compte des facteurs maternels, et du fait que les grossesses sont ou non multiples.
Il n’y a pas de différence significative entre FIV et ICSI (FIVNAT 99 : 3 299 nouveaux -nés ICSI et 7931 FIV, Wennerholm (1996) : 1187 enfants nés après ICSI, Bonduelle (2000 et 2002) ).
Aucune différence n’est observée quant aux complications néonatales pour les enfants uniques FIV ou ICSI.
De Geyter (2006) pointe, dans une étude portant sur l’issue de 741 grossesses uniques, le rôle de la technique dans l’augmentation des risques de prématurité et d’ hypotrophie chez les enfants uniques FIV et ICSI.
L’impact des grossesses multiples sur la survenue de complications périnatales
Il est noté identique dans toutes les études comparant FIV et ICSI.
Ainsi dans deux études de 1999 (Bergh, Dhont), sont relevées de façon similaire une augmentation de la prématurité (x 5), de l ’hypotrophie (x 6), de la mortalité périnatale (x 1,7), par rapport aux singletons.
Pinborg (2004) rapporte des données comparables concernant la santé néonatale des jumeaux dans deux cohortes, 3438 jumeaux FIV/ICSI et 10362 conçus naturellement.
Malformations congénitales en FIV
Nous n’évoquerons les travaux concernant la FIV, technique antérieure, que dans l’intérêt qu’ils présentent, ayant précédé ceux concernant l’ICSI, et révélé le facteur de confusion généré par leurs défauts méthodologiques.
Le risque est évalué identique à celui de la population générale dans FIVNAT, les études belges (Bonduelle, Martens), le registre scandinave. Il est jugé augmenté dans autant d’études (Hansen, 2002, Bergh, 1999), et nuancé dans d’autres (Aboulghar, 2001, Sutcliffe, 2001, Anthony, 2002).
Ces résultats contradictoires relèvent des mêmes observations méthodologiques déjà évoquées : taille et exhaustivité de la cohorte, variabilité du groupe témoin, non-standardisation dans les définitions et la classification des malformations, prise en compte ou non des interruptions médicales de grossesse.
1/3 des malformations sont détectées après la période néonatale (Hansen 2002).
Risques malformatifs de l’ICSI
La plupart des études les évaluent en comparaison avec une population d’enfants FIV. Elles se partagent équitablement entre des conclusions rassurantes (Bonduelle 2002, 2003, 2004, 2005, Place, 2003, Kallen, 2005, Leunens, 2006), et alarmantes (Ludwig, Wennerholm 2000 – concernant l’hypospadias- , Rimm, 2004). Trois études de référence seront discutées :
• La publication d’Anthony (2001), étudie 1290 nouveaux-nés ICSI avec prise en compte des IMG, MIU, et des données néonatales. Les paramètres explorés sont: l’origine du sperme (éjaculé ou chirurgical), les transferts d ’embryons frais ou congelés, le caractère unique ou multiple de la grossesse, le sexe des enfants.
Sur 1200 femmes enceintes, 420 caryotypes (30%) ont été pratiqués, 24 anomalies chromosomiques (5,7%) détectées, ce qui est supérieur à la population générale ; 39 malformations majeures (3%), taux identique à la population générale, à dominante cardiovasculaire (10/39), de distribution identique entre les enfants uniques ou multiples, après congélation embryonnaire ou non .
L’incidence des malformations chez les garçons est multipliée par un facteur 2,5 .
• Celle de Hansen et Kurinczuk, (2OO2), est une étude de 3 registres australiens : ceux des naissances, naissances après AMP, malformations majeures (MM) chez les enfants nés de 1993 à 1997. Les grossesses AMP sont identifiées à 20 SA.
26/301 des enfants ICSI (8,6%) et 75/837 enfants FIV (9%) présentent à 1 an une MM contre 168/4000 chez ceux de la population générale, soit 9% vs 4,2% (p<0,001).
Les résultats sont identiques chez les enfants uniques.
Certes un biais de surveillance n’est pas exclu, mais, après appariement sur l’âge maternel, la parité, la mise en cause des techniques n’est pas exclue.
• Celle de Belva (2006), est une « étude questionnaire » de suivi à 8 ans de 150 enfants uniques conçus en ICSI et nés après 32 SA, et 147 enfants témoins conçus naturellement et recrutés en milieu scolaire. Le taux de malformations majeures est de 10.6% chez les enfants ICSI, 3.3% chez les témoins (p = 0.03), avec une majoration de 5.3% à 1 an à 10.6% à 8 ans dans le groupe ICSI (16/150 enfants).
Complications particulières à certains sous-groupes : les ICSI avec spermatozoïdes testiculaires ou épididymaires
Deux études princeps identifient le taux de malformations des enfants nés dans cette population particulière de pères infertiles, sans que l’indication du prélèvement chirurgical de spermatozoïdes ne soit toujours clairement identifiée.
• M. Bonduelle, en 2001, effectue une comparaison de 2995 enfants FIV et 2899 ICSI (transferts d ’embryons frais), avec des taux comparables de grossesses multiples (47,3% et 47,2%), d ’IMG, de MIU (1,31 et 1,69), de prématurité (29,3 et 31,8%), d ’hypotrophie sévère (5,7 et 4,4%). Elle décrit un taux identique de malformations majeures
- à la naissance : 3,8% et 3,4% (p=0.53)
- totales (IMG + MIU + enfants nés) : 4,6% et 4,2%, NS
- que la numération spermatique soit < ou > à 5M/ml
- que l ’origine des spermatozoïdes soit l’éjaculat, ou un recueil épididymaire ou testiculaire
• Dans une « étude questionnaire » réalisée au Danemark et en Norvège (2007), Fedder s’intéresse au taux de malformations et au sex-ratio de 412 enfants de 3 mois à 7 ans (225 filles et 187 garçons) conçus après prélèvement chirurgical de spermatozoïdes épididymaires ou testiculaires. Le taux de réponse est quasi exhaustif (96.5%). Le sex-ratio est de 45,4% contre 53,1% dans le registre danois de FIV (p< 0.005) ; 14 malformations majeures (3,4%) sont répertoriées dont 3 hypospades (1,6%) sans différence significative quant aux autres.
Santé et développement
Nous ne ferons qu’évoquer cette thématique hors du sujet stricto sensu traité ici, en renvoyant à la méta-analyse de Ludwig (2006) qui constitue une revue de l’ensemble des études avec cas-contrôles sur le développement des enfants issus de l’ICSI, dont la synthèse ne met pas en évidence d’anomalie.
1. Croissance des enfants
Aucune des études ne trouve de particularité de croissance (poids, taille, PC). Une seule (Koivirova) estime la taille des enfants ICSI inférieure à celle des témoins à l’âge de 3 ans.
2. Pathologies médicales et chirurgicales
Aucune des études ne trouve de problème de santé spécifique à 5 ans ni d’augmentation de problèmes de vision ou d’audition.
Quelques études (Bonduelle 2005, Koivurova 2003, Ericson 2002) détaillent un surcroît d’hospitalisations de la petite enfance.
Aucune pathologie chronique n’émerge.
Dans la méta-analyse de Ludwig, aucune étude ne retrouve de pathologie chirurgicale spécifique concernant les enfants conçus en ICSI. Seule l’étude de l’équipe de Bonduelle (2005), note des interventions chirurgicales jusqu’à 5 ans plus fréquentes , soit mineures, soit à prédominance génito-urinaires chez les garçons (conséquence des malformations).
Cancer
Il n’existe pas d’études sur des cohortes suffisantes, suivies à long terme, pour évaluer le risque.
A ce jour, il n’y a pas d’augmentation de risque connu ; cependant a été évoqué un risque accru de rétinoblastome, dans une étude controversée où la technique d’AMP n’est pas détaillée, et de neuroblastome et leucémies pour lesquels les traitement d’infertilité sont mis en cause (mais l’ICSI non évoquée) dans quelques études de petite cohorte, infirmées sur de plus larges (Ericson, Pinborg).
Risques épigénétiques
Après les premiers travaux de Gicquel (2003), Cox (2002), Debaun (2003), Ludwig (2005), Maher (2005), l’implication des techniques d’AMP dans la survenue des syndromes de Prader-Willi , Wiedman-Beckwith, Angelmann, du diabète néonatal a été incriminée, sans que la responsabilité de l’ICSI soit clairement formulée. La dernière étude de Sutcliffe, à partir de questionnaires envoyés à 213 familles d’enfants atteints de ces maladies de l’empreinte (39% de réponses), conclut à la difficulté rencontrée pour relier les épimutations recherchées et l’AMP, et à la nécessité de croiser les registres. L’ICSI n’est pas spécifiquement mise en cause.
Conclusion
L’analyse est facile, la synthèse plus difficile .
Les conclusions contradictoires des études plaident pour une harmonisation de leurs méthodologies et des registres de malformations auxquelles elles se réfèrent. Le suivi à plus long terme permettra également de clarifier les idées, notamment dans certaines indications d’ICSI utilisant des spermatozoïdes de morphologie très altérée ou immatures. Restent des constatations simples, qui sont que l’ICSI doit être réservée à des indications argumentées, et que la recherche indispensable de ses conséquences délétères ne doit pas masquer la réalité d’un nombre dominant d’enfants qui vont bien, élevés dans des familles comblées après un parcours difficile d’infertilité.
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